原发性肝癌是全球范围最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。近年，随着临床研究的开展与新型药物的研发，肝癌尤其是肝细胞癌的治疗模式由单一的局部治疗向多学科综合治疗模式逐步转变，即局部联合系统治疗模式，正一步步地改善肝癌患者的预后。本期为读者分享一例初诊肝右叶肝癌伴下腔静脉、右肝静脉及右侧门静脉癌栓的患者诊疗经过，通过免疫联合靶向的治疗方案，患者得到较好的转化治疗效果，成功手术获pCR疗效。（病例点评专家：谭广教授；病例分享专家：马驰主治医师。） 谭广 教授 大连医科大学附属第一医院外科教研室主任 肝胆外科主任 国家癌症中心肝癌治疗质控专家委员会委员 中华医学会外科分会胰腺外科学组委员 中国抗癌协会肝癌专业委员会常委 中国研究型医院学会肝胆胰腺肿瘤专业委员会常委 CSCO胰腺癌专家委员会常委 中国医师协会肝癌专业委员会委员 辽宁省医学会外科学分会副主任委员兼胰腺外科学组组长 辽宁省抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员 《中国实用外科杂志》《中华消化外科杂志》编委 马驰 主治医师 大连医科大学附属第一医院 肝胆外科 从事肝胆、胰腺病的临床治疗与研究 辽宁省生命科学学会肝胆胰外科及数字医学分会青年委员基本情况
一般资料：患者女性，62岁，于2021年1月19日入院。
主诉：体检发现肝脏占位7周，腹胀1个月。
既往史、个人史/家族史：无特殊。
实验室检查：肿瘤标志物 AFP 6.34U/ml；CA199 48.17U/ml。血常规、肝肾功、电解质、肝炎梅毒均正常。
影像学检查：
上腹部增强MRI：肝脏右叶8.1*7.2 cm团块，动脉期强化，静脉期强化下降，门静脉左右分叉及右支，右肝静脉，下腔静脉见充盈缺损，肝门区淋巴结稍大，未见强化，考虑肝右叶肝癌伴门静脉右支，右肝静脉及下腔静脉癌栓（如图1所示）。
图1 治疗基线上腹部MRI
诊断：肝右叶肝癌伴下腔静脉、右肝静脉及右侧门静脉癌栓（Child-Pugh A级）。
治疗经过
治疗方案：患者于2021年2月至2021年5月，接受4周期免疫+靶向联合治疗，具体方案为替雷利珠单抗200 mg q3w+仑伐替尼 80 mg qd。
影像学及疗效评价（如图2所示）：
▲2周期用药后复查：肿瘤标志物 AFP 3.01U/ml；CA199 29.99U/ml；CA125 22.57U/ml；CA724 1.09U/ml。上腹增强MRI示肝右叶肝癌，对比前片病灶缩小，门静脉右支及右肝静脉／下腔静脉癌栓较前缩小。
▲4周期用药后复查：肿瘤标志物 AFP 3.91U/ml；CA199 26.23U/ml；CA125 15.51U/ml；CA724 1.31U/ml。上腹增强MRI示肝右叶肝癌，对比2周期MR大小相仿，门静脉右支及分支，肝右静脉及下腔静脉癌栓，大致相仿。
图2 治疗前、治疗2周期后、治疗4周期后影像学表现
▲4周期后同时完善PET-CT示：除原发病灶外，右后第9肋呈FDG高代谢，SUVmax约3.1，未见密度改变，考虑转移瘤。
MDT讨论：肝右叶肝癌伴下腔静脉，右肝静脉及右侧门静脉癌栓，经4周期靶免治疗后影像评估为PR，且较2周期变化不大，继续全身治疗恐肿瘤进展，失去根治机会；第9肋骨转移病灶可手术治疗后加用伊班磷酸系统治疗。
第二阶段：手术治疗
治疗方案：患者于2021年6月8日行右半肝+腔静脉切开取栓，术中未触及腹膜后肿大淋巴结。
术后病理诊断：肝脏低分化肝细胞癌，癌细胞巢内见淋巴细胞浆细胞浸润，MI，下腔静脉及门静脉内癌栓呈弥漫性坏死改变，未见肿瘤细胞残留。
疗效评价：pCR。
第三阶段：术后治疗（免疫+靶向）
治疗方案：原方案（仑伐替尼+替雷利珠单抗）基础上加用伊班膦酸钠全身系统治疗。
术后情况：
▲术后三个月（2021年9月）复查。
1）肿瘤标志物阴性；
2）2021年9月15日上腹MRI示肝右叶术后改变，腹腔少量积液，余未见异常；
3）2021年9月17日PET-CT示肝脏手术区域不规则稍低密度灶，FDG代谢增高，考虑术后改变；原右后第9肋局部密度增高，FDG代谢活性下降；腹膜后FDG代谢稍增高淋巴结，建议密切随诊。
图4 复查PET-CT影像学表现
▲术后7个月（2022年1月）复查。2022年1月24日上腹增强CT示肝脏术后改变，右侧心膈角、肝门区及腹膜后多发增大淋巴结，考虑转移。
图5 术后7个月复查上腹增强CT影像学表现
MDT讨论：考虑患者对仑伐替尼发生耐药，肿瘤进展，DFS为7个月。后续治疗方案调整为瑞戈非尼行二线治疗。
第四阶段：转移后二线治疗
治疗方案：瑞戈非尼靶向治疗。
疗效评价：2022年2月18日PET-CT示：肝脏术后改变；原右后第9肋未见放射性摄取增高；右侧颈后三角、右侧锁骨上、右肺门及纵膈内、右侧内乳区、膈肌右前方、腹膜后多发FDG代谢增高淋巴结，较前新发，FDG代谢增高，均首先考虑为恶性，结合病史考虑肝癌转移瘤；结肠肝曲FDG代谢增高，考虑恶性可能，原发和转移性肿瘤待鉴别。疾病再次发生进展。
图6 瑞戈非尼治疗1个月后PET-CT出现新发病灶
病例总结
本例患者为一例老年女性，因“体检发现肝脏占位并腹胀”就诊入院，结合症状、体征及辅助检查结果，诊断为肝右叶肝癌伴门静脉右支，右肝静脉及下腔静脉癌栓。经MDT多学科讨论后，建议患者先接受免疫（替雷利珠单抗）联合靶向（仑伐替尼）治疗的方案。治疗4周期后，疗效评价为PR。但由于4周期较2周期后变化不大且出现骨转移病灶，因此行手术治疗，术后评价疗效达pCR。术后仍采用原方案维持治疗，后定期复查显示原发灶控制良好但出现淋巴结转移，DFS 7个月。继续给予瑞戈非尼二线治疗，效果不佳，1月后再次出现新发淋巴结转移。
专家点评
近年来，肝癌发病率和死亡率在世界范围内呈上升趋势。我国是肝癌大国，肝癌更是严重地威胁着我国人民的生命健康。在2022年国家癌症中心公布的我国最新癌症报告的数据中显示，肝癌位居新发癌症人数的第四位，而对于导致癌症死亡的比例更是高居第二位，约占癌症总死亡人数的14%[1]。同时，我国肝癌的发病原因和流行病学特征非常具有“中国特色”，具有起病隐匿、恶性程度高、病情进展迅速、分子生物学行为具有高度异质性等特点，大多数患者确诊时病情已经发展至中晚期，无法再进行根治性手术。
为此，是否能够通过肝癌转化治疗，从而将原本不可手术切除的患者重新获得手术治理的机会，及那个肿瘤由不可切除转化为可切除，进而延长患者生存、改善患者预后，这样的转化治疗理念越来越成为肝脏外科的探索焦点之一，2021年，由樊嘉院士牵头发布的《肝癌转化治疗中国专家共识》的发布，为我国肝癌转化治疗提供了进一步指导[2]。
随着对免疫治疗这一新型治疗手段的成功探索和应用，肿瘤治疗正发生翻天覆地般的变化，对于肝癌领域系统治疗的格局也有了深刻改变，为肝癌治疗带来了新的契机。目前，针对HCC的治疗不再局限于传统方法，基于协同增效的作用机制、治疗的便利性与较高的转化成功率，靶向治疗和免疫治疗等系统治疗在HCC的治疗中相互补充，为HCC患者带来了新的希望[3]。
替雷利珠单抗是我国民族制药企业自主研发的PD-1抑制剂，其特殊之处在于Fc段的结构优化令其疗效和安全性更具优势：其一，替雷利珠单抗Fc段改造，有效避免ADCP效应，提高抗肿瘤活性；其二，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了药物的临床有效性[4-5]。
在肝癌领域具有代表性的RATIONALE 208研究，是一项全球多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，充分证实了替雷利珠单抗在二线及以上治疗的不可切除肝细胞癌患者中的优异结果，带来持久的临床疗效和生存获益[6]。研究同时体现，部分患者能够在治疗过程中实现深度缓解，甚至获得完全缓解（CR）；近80%客观缓解率患者缓解时间超过1年，远超过同类研究。从转化治疗的角度考虑，替雷利珠单抗带来的更深缓解程度和较长的病灶缓解持续时间，意味着肿瘤缩小和转化的概率更高，更有利于后期的治疗。可见，替雷利珠单抗具有强效、安全、可及性高的优点，是肝细胞癌系统治疗的“有力武器”，也是转化治疗的潜在最佳选择之一。基于以上的研究循证结果，替雷利珠单抗被批准用于我国肝癌治疗[7]。
本期分享的这一病例，也显示出替雷利珠单抗联合靶向药物的治疗策略能够起到较为良好的转化治疗结果，在已经出现肝癌伴下腔静脉、右肝静脉及右侧门静脉癌栓的情况下，通过4周期治疗使得患者得到手术治疗的机会，并且术后达pCR，即便出现单发骨转移病灶，仍然可以将转移灶切除后获得完全缓解。不过通过后续治疗给予单药靶向治疗的情况来看，治疗效果并不理想，因此在免疫联合靶向治疗后，如何考量后线治疗也是需要更多思考的方向，是否能够延长免疫治疗的使用时长、是否能够优化免疫联合的方案，也值得进一步探讨。总之，希望借由这一病例分享，为广大同道带来更多临床实践的参考、打开临床探索的思路，让免疫治疗等优秀的治疗手段不断为肿瘤患者带来更长、更好的生存获益。
参考文献：
[1] Rongshou Zheng,et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the NationalCancer Center, 2022, 2(1):1-9.
[2] 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)《中国实用外科杂志》，2021年第6期618-632,共15页.
[3] 周伟平, 袁声贤. 肝细胞癌转化治疗的研究进展 [J] . 中华消化外科杂志,2020,19 (02): 130-134.
[4] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95.
[5] Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.
[6] Lee A，Keam SJ. Tislelizumab：first approval［J］. Drugs，2020，80（6）：617-624.
[7] 基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版），中华消化外科杂志.2021.20(7):740-753.
